El libro muestra la decadencia de Simón Bolívar, un acercamiento mítico, histórico del hombre que fue considerado por su pueblo como libertador y libertino, idealista íntegro y también abandonado. Ve su sueño de unidad de los pueblos americanos derrumbado, y emprende el que será su viaje final hacia el puerto de Cartagena de Indias.

Perteneció a una clase terrateniente donde los códigos caballerescos del honor aún tenían influencia en las mentalidades. Soñó con una unidad americana pero no pudo cumplir ese sueño, solo lo acompañaron las traiciones, el caciquismo y los intereses de una América fraccionada por intereses económicos y una profunda ignorancia.

La novela lleva al héroe de vuelta a sus hazañas, en una fase reflexiva de su vida, sus errores, sus enfermedades y las traiciones. Cuenta los siete últimos meses del libertador, donde recurre a flashbacks de sus campañas militares, sus últimas reuniones con diplomáticos, militares, intelectuales y sus numerosas amantes, el empobrecimiento de su hacienda y su séquito, los pesares de su enfermedad, el pleito con su enemigo Fernando de Paula Santander y la ayuda de José Palacios.

El General no deja nunca América del Sur. Termina su viaje en Santa Marta, demasiado débil para continuar y con solo su médico y sus ayudantes más cercanos a su lado. Muere en la pobreza, sombra del hombre que libertó gran parte del continente.

La novela está ambientada en 1830, en la recta final de la primera campaña para asegurar la independencia de América Latina de España. Para estas fechas, la mayor parte de Hispanoamérica había ganado la independencia; solo Cuba y Puerto Rico quedaban bajo el control español. Como en toda su obra Gabriel García Márquez juega entre lo mágico y lo real.